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淺談輸液包裝容器材料和生產(chǎn)工藝
1概述
醫(yī)用輸液包裝容器材料需符合下列要求：符合法定的藥典要求；與溶液和加入的藥物相并存；可滅菌并保持瓶無菌；選擇輸液包裝容器，還應(yīng)從生產(chǎn)廠和用戶兩方面綜合考慮：從輸液生產(chǎn)廠角度來看，要求一個輸液包裝容器適用于盡可能多的藥液，規(guī)格廣泛（0~5000ml），在一條輸液生產(chǎn)線上適用多種規(guī)格容器，同時還要求這種容器材料適于加熱或滿足滅菌要求，便于在聯(lián)動狀態(tài)下檢查藥液的澄明度，從而使整個生產(chǎn)過程自動化。而從用戶角度來說，尤其是醫(yī)護人員希望，一個輸液包裝容器易于操作和加藥處理，在使用前易于檢查容器內(nèi)藥液的質(zhì)量和澄明度，容器材料要透明，并且能滿足藥液較長存放期的要求。
1.1
玻璃瓶玻璃瓶顯然可滿足上述要求，目前在我國得到較為廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢是顯而易見的，透明度高、與藥液共存性強，因而適用各種藥物的灌裝，且生產(chǎn)成本較低，受到廣大輸液生產(chǎn)廠的歡迎。但存在材料包裝較重、易碎和不易運輸?shù)娜秉c；又由于采用平口玻瓶，內(nèi)襯滌綸薄膜翻口天然橡膠塞，鋁蓋加封的包裝形式，這種包裝形式存在產(chǎn)品貯存期短，不利于臨床安全用藥。
按玻璃的配方及理化性質(zhì)，可將輸液玻璃瓶的材質(zhì)分為I型和型兩種。I型為含硼硅酸鹽中性玻璃，配方中氧化硼的含量占10%理化性能良好，但價格較貴。型為鈉鈣玻璃，價格比I型便宜，但化學穩(wěn)定性較差，近幾年國內(nèi)出現(xiàn)一種改進的型玻璃，在鈉鈣玻璃配方中加入約1%的氧化硼，并同時對內(nèi)表面進行酸化處理，以提高玻瓶的理化性能，以達到歐洲及美國藥典對型輸液玻瓶的材質(zhì)要求，而且成本低于I型玻瓶。
國內(nèi)的輸液玻璃瓶在質(zhì)量上還存在一些不足。一是瓶子本身的外觀質(zhì)量方面存在缺陷，如瓶口光潔度較差、瓶壁厚度不均及瓶身條紋等，這些與模具材質(zhì)、加工工藝有關(guān)。另一個比較突出的問題是瓶子的潔凈度較差，為了達到預期的清洗要求，往往要根據(jù)輸液瓶供貨的實際情況采取一些特殊的清洗措施方可確保洗瓶的質(zhì)量。
1.2
塑料瓶隨著塑料和塑料深加工技術(shù)的發(fā)展，許多發(fā)達國家采用性能優(yōu)良塑料制成瓶或軟袋形式的輸液容器，全自動的塑料瓶（袋）輸液生產(chǎn)線，徹底解決藥液與膠塞接觸造成的澄明度質(zhì)量等問題，提高產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，延長貯存周期，保證臨床用藥安全。與玻瓶相比，塑料容器具有重量輕，不易破碎、易加工成型，便于實施全自動化生產(chǎn)，省去了玻瓶運輸、貯藏、清洗等工藝操作。特別是軟袋輸液包裝形式，其柔軟性可以在無進氣的情況下滴藥，適用于戶外及不潔環(huán)境中安全輸液，受到醫(yī)護人員普遍歡迎。國外近年來通過復合塑料膜和夾層吸氣等技術(shù)，解決了塑料透氣透濕的難點，使易于氧化變質(zhì)的氨基酸輸液也可采用，擴大了軟袋適用范圍。
常用的塑料瓶材料為無毒中密度聚乙烯或聚丙烯，采用雙向拉伸工藝制瓶，相比玻璃瓶，其透明度略差、耐熱性能也較差。而國內(nèi)外已有不少人士致力于改變材料的分子排列形式，改善瓶子的透明度。國外也有專利技術(shù)，將瓶身設(shè)計成不同的瓶壁，在藥液使用時瓶壁會自行凹陷，產(chǎn)生壓力，因而不需另插空氣管，避免了空氣對藥液的污染。目前國內(nèi)生產(chǎn)的塑料瓶輸液在滴液時尚需插入空氣管。
1.3
塑膜軟包裝容器塑料制膜技術(shù)的發(fā)展，為醫(yī)用輸液包裝材料開辟了廣闊的前景。塑料膜可分為PVC膜（聚氯乙烯）和非PVC膜。下表列出了不同材料輸液容器性能比較。
用PVC制成的增塑PVC輸液軟袋在我不同材料輸液容器性能比較表玻璃瓶PVC軟袋多層共擠出膜軟袋透明度極好尚可好消毒后透明度極好一般尚好好墜落實驗差一般極好生產(chǎn)安排好安排不宜停機好安排溫度適應(yīng)性很好尚可尚好好廢料量少大少成品率高略低高透氧性極低一般低透水性極低一般低（需外包裝）低自收縮性差好藥物相容性好尚好一般尚好毒性無有無后處理對環(huán)境影響無有無市場應(yīng)用我國很多我國較少多正在迅速增長國較多地應(yīng)用于輸血液軟袋。但是增塑PVC袋在蒸汽滅菌幾個星期后袋膜會霧化，存貯期不宜過長，又由于這種材料的薄膜具有水性滲透的特點，在滅菌和貯存時有必要在軟袋外套一個塑料袋。另外在pvc中的增塑劑容易被脂肪乳劑類產(chǎn)品輸液浸出，還存在某些輸液中的藥份被軟袋吸收可能。因此，適用范圍受到了限制。
非PVC膜又分為復合膜和多層共擠出膜。復合膜有PP膜、PE膜等，它是早期的產(chǎn)品，仍有一些缺點，主要是只能生產(chǎn)單幅平膜對生產(chǎn)環(huán)境要求很高，制袋前還要對膜進行清洗、干燥。
多層共擠出膜從90年代初得到迅速發(fā)展，它是一種A―B-A結(jié)構(gòu)形式，一個以聚丙烯為基材的彈性聚合物制成的薄膜B層夾在兩層A膜（由純聚丙烯制成）內(nèi)，它靠一種聚丙烯與聚丙烯為基材的聚合物之間的自然粘附，使用專門制造工藝，使各層聚合物參與一種特殊性能，共同擠出形成一種多層電交聯(lián)薄膜。此薄膜是一特別透明的、極為堅韌的、具有高級理化性能的薄膜。這種多層共擠出膜比PVC膜有著許多優(yōu)點，如，無毒副作用、水及氧的透過率低、滅菌后不變色、無環(huán)保問題等，因此適用范圍更廣?，F(xiàn)在應(yīng)用于醫(yī)藥輸液生產(chǎn)的，從制作膜工藝來說，常用的有兩種形式：平管膜和筒形膜。采用平管膜體系制造輸液袋的優(yōu)勢在于：將輸液袋的焊縫部位降低到最小，使輸液袋的整體可靠性大大提高，此外平管膜制袋工藝可使材料損耗大為降低。
輸液包裝容器的改進，勢必對輸液生產(chǎn)工藝提出了不斷改進的要求，總體來說，輸液生產(chǎn)工藝主要分為：容器清洗、藥液配制、灌封和滅菌等工序。三種形式輸液容器的輸液灌裝生產(chǎn)的工藝和設(shè)備各有自己的特點。
玻瓶輸液生產(chǎn)中，玻璃瓶、膠塞或滌綸薄膜墊需要清洗，目前國內(nèi)的玻瓶還需用酸或廢水處理問題。塑料容器輸液生產(chǎn)中，由于容器是在潔凈環(huán)境下制作的，所以塑料瓶只需在灌裝前用無菌空氣吹洗或用注射用水沖洗即可，而多層共擠出膜軟袋輸液生產(chǎn)，袋子不需清洗。因此，采用塑料容器生產(chǎn)輸液可大大節(jié)省用水量。
藥液配制不論采用何種形式的輸液容器，都基本相同。若原料質(zhì)量差些，配制時采用濃配時活性炭脫色，再稀配后過濾，然后微孔精濾進行灌裝；若原料質(zhì)量好，就可以直接采用一次配料過濾后再微孔精濾即可灌裝。
滅菌工序是輸液生產(chǎn)中很重要的環(huán)節(jié)，較常用的方式有熱壓蒸汽滅菌和水浴式（過熱水）滅菌。根據(jù)不同的容器材料采用不同的滅菌方式。對玻璃瓶來說，熱壓或水浴式滅菌方式都可以，而且滅菌溫度可達到121°C以上；塑料瓶一般采用水浴式滅菌，但PE瓶滅溫度不能到121C；PVC摸和多層共擠出膜軟袋也采用水浴式滅菌，滅菌溫度可達到121C.輸液包裝容器材料改革，促進了輸液生產(chǎn)工藝的技術(shù)進步，同時對灌裝機械提出了新的要求。下面分別論述三種材料輸液包裝容器的生產(chǎn)工藝特點。
2玻璃瓶輸液生產(chǎn)工藝
玻瓶輸液生產(chǎn)工藝在我國較為成熟洗灌封聯(lián)動機在結(jié)構(gòu)上國內(nèi)外基本相同，但國外設(shè)備加工精細、造型美觀、運轉(zhuǎn)靈活、噪音小，采用凈化裝置；國內(nèi)近年來的技術(shù)改造和創(chuàng)新，設(shè)備性能、聯(lián)動化自動化水平得到大大提高。玻瓶輸液生產(chǎn)工藝尚存在一些問題不易控制，主要表現(xiàn)在：2.1洗瓶洗瓶在玻瓶輸液生產(chǎn)中是不可缺少的，原料瓶的清潔度決定了洗瓶工藝，瓶子的清潔度高，那么只要用純水、注射用水分別進行堿液來進行粗清洗不僅耗水量鯉且還有刷洗即可猛沛垢那么就要酸或堿液，刷洗，這就對洗瓶機等設(shè)備提出了要求，能耐酸或耐堿的腐蝕，同時還有三廢處理的要求。2.2膠塞及襯墊我國現(xiàn)在還有較多輸液生產(chǎn)廠采用翻口天然膠塞，表面比較粗糙，對微生物、熱源物質(zhì)及其它污染物有較強的吸附力；另一方面，膠塞本身經(jīng)不起互相的摩擦，在清洗過程也不宜使用機械性攪拌，否則有可能損傷它的表面層，造成更多的不溶性微粒。一般采用清洗、煮沸、再反復漂洗。若膜有破裂或放膜有偏差，則在短期熱壓滅菌或長期浸泡過程中析出雜物而導致污染。即使已有生產(chǎn)廠使用“T型丁基膠塞，輸液生產(chǎn)廠在膠塞清洗過程中也需要硅化，沒有硅化的膠塞潤滑性差，化，而且過度的硅化會給輸液的澄明度帶來消極影響。
據(jù)有關(guān)實驗報道：瓶裝大輸液中所存在的粒子是在產(chǎn)品滅菌中由膠塞和瓶子上剝落而來的，環(huán)境空氣中粒子對瓶裝輸液污染影響很小。玻璃瓶、膠塞和滌綸薄膜的清洗是玻瓶輸液生產(chǎn)中很重要的一道工序，輸液質(zhì)量優(yōu)劣直接與這些清洗工序是否符合潔凈要求有關(guān)。而且玻瓶等清洗到什么程度可認為到要求，目前國內(nèi)外尚無一個統(tǒng)一的標準。
另外玻瓶輸液生產(chǎn)中一個極為突出的問題，就是用水。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計報道：清洗一個玻璃瓶（包括1個膠塞和滌綸薄膜墊）的用水量大約要3kg.如果以一個年產(chǎn)規(guī)模1000萬瓶輸液生產(chǎn)線計，一年清洗就將耗水3萬噸，那可是一個不小的用水量??；而用于灌裝的水，按瓶子規(guī)格為500ml計算，灌裝水量一年僅有5000噸。我國是一個水資源緊缺的國家，樹立節(jié)約用水的觀念是非常重要的。
3塑料瓶輸液生產(chǎn)工藝
塑料瓶輸液灌裝生產(chǎn)一般有二種形式。一種是制瓶機與灌裝一封口分離。這種工藝是制瓶機放在一個單獨的地方，在10000級控制環(huán)境下，將聚丙烯或聚乙烯顆粒在制瓶機里熔融、擠壓、拉伸、無菌空氣吹成管狀，再加熱經(jīng)雙軸延伸制成不開口的瓶子存放，使用時在灌裝一封口機上將瓶口切割成型，用無菌空氣吹洗后灌裝、加蓋熔封（00級層流保護）。
另一種是制瓶一灌裝一封口是在一套裝置里完成。在10000級控制環(huán)境下，聚丙烯或聚乙烯顆粒在攝氏180度下熔融，經(jīng)擠壓機擠成一根自由流動的管子，將其切成所要求的規(guī)格，與密封的模子一起移到吹制和灌裝的位置，在那里，管子被無菌空氣吹制成型，吹畢，計量裝置即以規(guī)定容量的藥液灌入在實際灌封過程中難以實現(xiàn)上塞操作自動在模丨子中的瓶里，緊接著模子子上部加蓋后將七十年代西方發(fā)達國家就開始塑料瓶替代玻璃瓶用作輸液的包裝容器了。我國在八十年代初引進第一條塑瓶輸液生產(chǎn)線，到目前為止，塑瓶輸液生產(chǎn)線占我國全部大輸液生產(chǎn)量的3%都不到。其原因是多方面：首先，塑瓶的本身特性決定的，透明度相對玻瓶要差，不利于澄明度的檢驗。聚乙烯塑料瓶不耐高溫，滅菌時不能達到FDA所要求的121聚丙烯塑料瓶不耐低溫，遇冷易脆、邊緣開裂，不能長期存放。
第二，制瓶一灌裝一封口裝置尚未國產(chǎn)化，國內(nèi)已有的塑瓶輸液生產(chǎn)線都是引進的。第三，塑料顆粒質(zhì)量直接影響瓶子的好第四，制瓶機性能優(yōu)劣也與瓶子的質(zhì)量有關(guān)，制瓶一灌裝一封口裝置操作要求較高，需要有熟練操作的工人。
4塑料軟袋輸液生產(chǎn)工藝袋輸液灌裝一般從制袋開始：放卷―打印―外形封口―修剪―接口送料/定位―接口封口―袋上部封口―最后封口出袋―袋儲存―進袋―真空/或進氮氣―灌裝―加蓋―出袋。制袋、灌裝和封口在10000級（灌裝和封口在局部100級層流保護下進行）控制環(huán)境下在一條機械裝置上完成。
目前國內(nèi)已有數(shù)家合資廠和國內(nèi)輸液生產(chǎn)廠引進制袋一灌裝一封口一體機成套設(shè)備，生產(chǎn)輸液產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量較優(yōu)，且已取得壞顆粒鄧不好會提高的破損fee伽也國內(nèi)鼯的認可。但由于現(xiàn)在軟袋成本比玻VW.瓶高，若用于普通輸液生產(chǎn)，由于市場沒有完全能優(yōu)質(zhì)優(yōu)價，因而生產(chǎn)成本不過關(guān)；而用于高附加值產(chǎn)品輸液產(chǎn)品，多層共擠出膜軟袋是很好的選擇。
塑料容器輸液生產(chǎn)工藝省去玻瓶輸液生產(chǎn)中玻瓶等煩瑣的清洗工序，大大節(jié)省了用水量、生產(chǎn)廠房用地（玻瓶輸液生產(chǎn)中的玻瓶儲存和清洗房間、膠塞儲存和清洗房間等），改善了生產(chǎn)環(huán)境。
綜上所述，隨著輸液容器材料的改良，大輸液的生產(chǎn)工藝和設(shè)備有著一個匹配過程，但一個新材料的使用要有一個認識、適應(yīng)和推廣過程。就我國目前的國情，三種材料的輸液容器還將在較長時間里并存。
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